Im Jahr 2035 ist fast die gesamte Menschheit durch eine Virusepidemie ausgestorben und die Überlebenden müssen ein Dasein unter der Erde fristen. Häftling James Cole wird als Versuchskaninchen in die Vergangenheit geschickt, um die Katastrophe zu verhindern. Er landet in einer Nervenheilanstalt im Jahre 1990 und lernt dort Jeffrey Goines kennen, der ihm von einer Armee der 12 Monkeys berichtet. Durch weitere Zeitsprünge und mit Hilfe einer Psychiaterin kommt er dem Ziel seiner Mission näher.