Drei Jahre nachdem der Ex-FBI-Agent Will Graham bei der Jagd auf den Serienmörder Hannibal Lecter fast seine Frau verloren hätte, holt ihn die Vergangenheit wieder ein. Der Fall eines Killers, der bei Vollmond regelmäßig komplette Familien auslöscht, zwingt Graham zurück in den Dienst. Um die Handlungsstruktur des Mörders zu entschlüsseln, bedient er sich keines Geringeren als des inhaftierten Dr. Hannibal Lecters.