Als der Teenager Peter Parker einige Jahre nach dem mysteriösen Tod seiner Eltern beginnt, Nachforschungen über ihr Leben anzustellen, führt ihn eine Spur zu Oscorp Industries. Dies veranlasst Peter, ein Praktikum bei dem Unternehmen anzunehmen. Doch als er dort nach neuen Hinweisen sucht, wird er von einer genmanipulierten Spinne gebissen, die ihm unglaubliche Fähigkeiten verleiht. Diese nutzt er, um als Spider-Man den zum Lizard mutierten Dr. Connor Einhalt zu gebieten.