Der dicke Professor Sherman Klump ist zurück! Sein zweites Ego Buddy Love lässt sich trotz Trennung der Buddy-DNS nicht unterkriegen. Als der Professor ein Verjüngungs-Serum testet, kehrt Buddy in Shermans Leben zurück. Und es gelingt ihm, sich selbstständig zu machen. Auch Klumps Familie ist verrückt nach dem Serum, und Granny Klump steht total auf Buddy.