Nach einer glücklichen Kindheit in Afrika entdeckt die 16-jährige Cady das normale Schulleben an einer amerikanischen Highschool. Dort wird sie von einer Elitetruppe beliebter Mädchen namens "Plastics" unter der Leitung von Regina George an der Spitze der sozialen Nahrungskette willkommen geheißen. Als Cady jedoch den Fehler macht, sich in Reginas Ex-Freund zu verlieben, gerät sie schnell ins Fadenkreuz der beiden.