Der umtriebige Nathan Drake wird von dem erfahrenen Abenteurer Victor „Sully" Sullivan angeheuert, um mit ihm nach einem sagenhaften Schatz zu suchen, der einst Ferdinand Magellan gehört haben soll. Dafür müssen sie kryptische Rätsel lösen und um den ganzen Globus reisen, um die Lage des Vermögens ausfindig zu machen. Dabei ist ihnen auch noch der skrupellose Santiago Moncada auf den Fersen, der glaubt, der rechtmäßige Erbe des Schatzes zu sein.