Gleich nachdem Jake Blues aus dem Gefängnis entlassen worden ist, besuchen er und sein Bruder Elwood das Waisenhaus, in dem sie großgezogen wurden. Dort müssen sie erfahren, dass das Waisenhaus verkauft werden soll. Es gibt nur eine Chance auf Rettung: Innerhalb von elf Tagen muss die Grundsteuer bezahlt werden. Jake und Elwood Blues wollen kurzerhand ihre alte Band wieder zusammenbringen, um mit einigen furiosen Konzerten die Finanzierung des Waisenhauses zu sichern.