Vor der Küste Massachusetts liegt die kleine Insel Shutter Island. Auf ihr befindet sich im Jahr 1954 das Ashcliffe Hospital für psychisch gestörte Schwerverbrecher, welches als ausbruchsicher gilt. Trotzdem gelang es der Patientin Rachel Solando, scheinbar spurlos aus ihrer geschlossenen Zelle zu entkommen. Um den Fall aufzuklären, werden die U.S. Marshals Teddy Daniels und Chuck Aule auf die Insel beordert. Schnell wird ihnen klar, dass die Insel ein dunkles Geheimnis umgibt.